[Con intención de reactivar la economía y la marca España andamos en reformas. Disculpen si le desahuciamos, expropiamos o simplemente le jodemos. Mientras seguiremos hablando..]

17.3.14

Hepatitis C, nuevos tratamientos y su financiación: ¿el equilibrio es imposible?

"El principio del fin de la hepatitis C", así titulaba el Lancet un artículo recientemente para hablar sobre los antivirales de acción directa, medicamentos que han entrado en el panorama del tratamiento de la hepatitis C (tras su aprobación por parte de la Agencia Europea del Medicamento) para plantear que es posible que podamos decir adiós -de forma más intensa de lo que lo decíamos ahora- a la hepatitis C.

Si estos medicamentos -a los que podemos llamas "sofosbuvir" y "daclastavir", entre otros- parecen ser eficaces y seguros -aunque ya sabemos que los ensayos clínicos no sirven demasiado, por su diseño, para hablar de seguridad, y por ello hay que ser prudentes-,...

...¿empezamos a usarlos ya con todos los pacientes?...

...Un momento. Toda decisión clínica precisa de otro aspecto: el coste. Vicente Baos lo comentaba en su blog, hablando de "El valor y el precio: sofosbuvir", y aquí hemos estado buscando cómo dar respuesta a la pregunta de ¿cómo puede ser que algo que aparentemente es tan eficaz y -parcialmente- revolucionario pueda tener tantas limitaciones por su precio?

Para dar respuesta a esta pregunta vamos a hacerlo siguiendo el esquema clásico de los procesos de financiación y desinversión sanitaria (pasos explicados aquí):

1. El tratamiento con los antivirales de acción directa: ¿es costo-efectivo?

Cuando se estudia la eficiencia (coste-efectividad, en este caso) de un medicamento, se hace con respecto a algo; en este caso se estudia añadir los nuevos medicamentos a los regímenes clásicos de tratamiento.

Si uno hace una somera búsqueda bibliográfica con los siguientes términos de búsqueda:

("Cost-Benefit Analysis"[Mesh] OR "economic evaluation" OR "cost-effectiveness" OR
 "Budget Impact Analysis") AND ("sofosbuvir" OR "direct-acting antivirals" OR "direct acting antivirals")

Encontramos 6 artículos, de los cuales destacamos los dos siguientes:
  1. Obach D, Deuffic-Burban S, Esmat G, Anwar WA, Dewedar S, Canva V, et al. Effectiveness and cost-effectiveness of immediate versus delayed treatment of hepatitis C virus-infected in a country with limited resources: the case of Egypt. Clin Infect Dis. 2014: señala que tratar a los pacientes de los estadios de fibrosis F3 y F4 es altamente costo-efectivo; sin embargo, tratar precozmente F1-F2 no parece ser tan costo efectivo, por lo que se recomienda priorizar F3-F4.
  2. Cure S, Bianic F, Gavart S, Curtis S, Lee S, Dusheiko G. Cost-effectiveness of telaprevir in combination with pegylated interferon alpha and ribavirin in treatment-experienced chronic hepatitis C genotype 1 patients. J Med Econ. 2014;17(1):77-87. Aunque se trata de Telaprevir sólo para genotipo 1, pero dice que añadirlo es coste-efectivo respecto a la opción re Peg-interferon+ribavirina solo. Sale a unos 8000€/AVAC si responde bien y unos 26.000€/AVAC si no responde.
Por lo tanto, podríamos señalar que hay datos que indican que seleccionar aquellos pacientes con un estadio de enfermedad más avanzado incrementa la eficiencia de estos tratamientos, siendo el tratamiento de dichos pacientes una estrategia que, con independencia del marco de financiación de cada sistema sanitario, parece claramente coste-efectiva.

¿Y los pacientes con estadio de enfermedad menos avanzado -F1 y F2-? Aún no tenemos datos para emitir recomendaciones claras a ese respecto por no existir datos farmacoeconómicos claros al respecto... pero sigamos viendo...

2. ¿Cuál sería el impacto presupuestario de utilizar los antivirales de acción directa en el tratamiento de los pacientes con hepatitis C?

En un estudio publicado a principios de 2014, titulado "Minimum costs for producing hepatitis C direct-acting antivirals for use in large scale treatment access programs in developing countries", se planteaba por parte de los autores que el verdadero coste de producción de estos medicamentos es de 100-250 dólares para un tratamiento de 12 semanas. Aplicando los retornos de la inversión esperados y las tasas de descuento anuales habituales se estimaría que en 15 años tuviéramos estos fármacos a precio barato.

Dada la prevalencia de la hepatitis C en nuestro país (unos 900.000 casos, de los cuales aproximadamente 600.000-650.000 tendría hepatitis crónica), y el precio que se baraja para un tratamiento estándar con alguno de estos medicamentos (84.000 dólares para un tratamiento de 12 semanas en Estados Unidos) el impacto presupuestario que podría tener extender estos medicamentos a toda la población susceptible de utilizarlos podría poner en jaque los presupuestos de muchos hospitales y servicios autonómicos de salud.

3. ¿Dedicar los recursos disponibles a estos tratamientos es lo que más salud nos va a reportar o lo que va a hacerlo de una forma más equitativa/justa?

Esta es una buena pregunta, especialmente en tiempos de crisis. Mientras que el Ministerio de Sanidad (Igualdad y Servicios Sociales) ha decidido que su política de financiación medicamentos va a basarse en no reunirse (o reunirse menos) para no tener que tomar decisiones sobre financiación de medicamentos, es necesario tomar decisiones (informadas) de priorización en la financiación de innovaciones.

Probablemente el Ministerio de Sanidad acuerde la financiación de estos nuevos medicamentos para los pacientes con estadio más avanzado de enfermedad. Para el resto, si seguimos confirmando los resultados de los ensayos clínicos, tal vez puedan probarse modos de incrementar la coste-efecividad de estos pacientes... uno de esos modos podrían ser la negociación de un contrato de riesgo compartido. que básicamente trata de pagar por en función de los resultados que se obtengan con el tratamiento. En este caso sería algo así:
- Los F3-F4 los financio de la forma clásica y habitual.
- Los pacientes F1-F2 los comienzo a tratar con sofosbuvir pero en un punto intermedio del tratamiento establezco alguna medición de resultados intermedios que me pueda servir de predictor precoz de posible respuesta o no respuesta al tratamiento (algo que ha de ser definido por los clínicos, obviamente). Si el paciente responde, se sigue con el tratamiento y se financia el mismo; si el paciente no responde, se interrumpe el tratamiento y la empresa farmacéutica sólo se queda con una cantidad determinada del coste total del tratamiento administrado hasta ese momento (en torno a un 20%, por ejemplo).
- De este modo, la empresa farmacéutica obtiene la financiación en unos pacientes que de otro modo no se financiarían, pero sólo se financia si se obtienen resultados... de ahí el concepto de "riesgo compartido".

Probablemente no serán los nuevos medicamentos contra la hepatitis C los que se carguen nuestro sistema sanitario; en todo caso sería culpa del no establecimiento de mecanismos racionales y estandarizados de incorporación de prestaciones a nuestra cartera de servicios financiada... Lo que parece claro es que, con independencia de que se financien antes o después, estamos ante un verdadero avance en el tratamiento de la hepatitis C... ojalá pudiéramos estar hablando en estos términos en otras enfermedades como la diabetes, para la cual cada nuevo tratamiento no es sino la reformulación con nombre más fantasioso de algo ya existente.

6 comentarios:

Martona dijo...

Javivi!! Qué bien escribes leñe!! Da gusto leerte amigo! Comento varias cosillas pues el tema como bien sabes me toca de cerca. Completamente de acuerdo con todo lo que has argumentado. No son los tratamientos los que van a sobrecargar el sistema, sino la gestión de los mismos. Sólo quisiera puntualizar varias cosas que desde el punto de vista clínico tienen vital importancia y que desde el punto de vista socioeconómico pienso (con mis limitaciones) que también:

1. Cuando hablamos de la hepatitis C debemos ser conscientes del problema de salud pública que supone como bien has dicho. La hepatitis C (VHC) es la primera causa de cirrosis descompensada, carcinoma hepatocelular, trasplante hepático y muerte por causa hepática en España y en el Mundo. Y el problema va en aumento. A pesar de que la incidencia de infección por VHC ha disminuido de forma llamativa desde los años 90, los casos de enfermedad hepática avanzada por VHC van en aumento exponencial debido al curso natural de la enfermedad no tratada. En el año 2009, se realizaron en España 378 trasplantes de hígado relacionados con el VHC y hubo 4.500 muertes. Los casos de cirrosis y sus complicaciones alcanzarán su punto máximo en España en el 2030, es decir, según los pacientes con virus C envejecen, desarrollan más complicaciones serias de la enfermedad. (Deffic-Burban S, et al. Gastroenterology 2012;143:974-85; CDC. Disease Burden from Viral Hepatitis A, B, and C in the United States. Available at:http://www.cdc.gov/hepatitis/pdfs/disease_burden.pdf. Accessed January 2013; Davis GL, et al. Gastroenterology. 2010;138(2):513-521. 2. Smith BD, et al. MMWR. 2012;61(4):1-32).

2. Por tanto, la hepatitis C no tratada o no curada se traduce en un incremento de costes, lógico: Según Razavi (Razavi H, et al. Hepatology. 2013), la enfermedad hepática avanzada asociada al virus C tendrá un mayor impacto sobre el sistema sanitario según los pacientes infectados vayan envejeciendo. En esta línea hago referencia al artículo de A.C. El Khoury, Journal of Viral Hepatitis, 2012, 19, 153–160: Economic burden of hepatitis C – associated diseases in the United States donde se reflejan los costes estimados de las complicaciones de la cirrosis:

• Coste Trasplante hepático: 201.110 $
• Coste Hepatocarcinoma: 23.755-44.200 $
• Coste HDA por varices: 25.595 $
• Coste Cirrosis compensada 585-1110 $
• Coste Ascitis refractaria: 24.755 $
• Coste Encefalopatía hepatica 16.430 $
• Coste Ascitis respondedora: 2.450 $
• Coste Hepatitis Crónica Leve: 145 $

O al artículo de Jeffrey S y cols: Economic Burden associated with patients diagnosed with Hepatits C ( clin Therapeutics; Vol 33(9), 2011).

3. Beneficios de la Respuesta Virológica Sostenida (RVS) (=Curación de la Hepatitis C):
Según el estudio realizado por Van Der Meer (Van der Meer A, et al, JAMA 2012; 308: 2584-93), el obtener una RVS en pacientes con fibrosis avanzada infectados por VHC reduce tres veces la mortalidad por causa hepática, 4 veces la incidencia de hepatocarcinoma, 13 veces la mortalidad por causa hepática o por transplante hepático y 14 veces la incidencia de insuficiencia hepática. Además, los pacientes que han recibido tratamiento, independientemente de si han respondido o no, han demostrado una clara mejoría en cuanto a la supervivencia global y una menor incidencia de complicaciones (Aleman S et al, Clin Infec Dis 2013: 57(2):230-6).

Martona dijo...

4. Tratamientos actuales. Antivirales de acción directa.

Se abre ante nosotros un mundo nuevo: Fármacos capaces de curar la hepatitis C. Algo que hace unos años no habíamos imaginado. Hasta ahora, el tratamiento del que disponíamos (Aún el de elección en genotipos 2,3 y 4) es la terapia convencional con Interferón pegilado (pegIFN) y ribavirina (RBV) durante un año, con tasas de RVS inferiores al 50% en genotipo 1. Sin embargo, con la llegada de la triple terapia (terapia convencional + Telaprevir o Boceprevir) conseguimos tasas de RVS mucho mayores. En pacientes genotipo 1 que no han sido tratados previamente con terapia convencional, las tasas de RVS pasan del 40-46% al 66-75% con triple terapia (Manns MP et al, Lancet 2001; Fried MW et al, N Engl J Med 2001; Hadziyannis SJ et al, Ann Intern Med 2004; Poordad F et al, N Engl J Med 2011; Sherman KE et al, N Engl J Med 2011; Jacobson IM et al, N Engl J Med 2011) y en pacientes cirróticos del 33% al 55-62% (Bruno S et al, Hepatology 2010; Poordad F et al, N Engl J Med 2011; Sherman KE et al, N Engl J Med 2011; Jacobson IM et al, N Engl J Med 2011; Vierling JM et al, abstract 1430, EASL 2013).
Pero nos encontramos con las limitaciones económicas fruto del precio de estos nuevos fármacos. Por ello el ministerio de Sanidad publicó en el año 2012 un protocolo para el manejo de la triple terapia priorizando a los pacientes con fibrosis avanzada (F3-4) con vistas a que el manejo de la hepatitis C con estos fármacos fuese más coste-efectivo. Se basan, tal y como describe el artículo de Obach D que has mencionado, en que el tratamiento de los F3/4 es coste-eficaz y dado su avanzado estadio de fibrosis son los que más se benefician de la erradicación viral. Por otro lado, estas conclusiones se extraen de los ensayos pivotales pero la práctica clínica habitual nos ha demostrado que existe un subgrupo de pacientes cirróticos que NO DEBEMOS TRATAR y que son aquellos reflejados en el estudio CUPIC. Pero también sabemos hoy día que:
a) los pacientes con fibrosis avanzada tienen peores tasas de RVS que los pacientes con menor grado de fibrosis y
b) la progresión de la fibrosis no es lineal. Y la edad, entre otros factores, en este aspecto juega un papel prioritario: Los pacientes más jóvenes evolucionan más lentamente hacia grados mayores de fibrosis mientras que pacientes más mayores evolucionan más rápidamente ( Williams MJ, et al. Progression of initially mild hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis C infection. Journal of Viral Hepatitis, 2011, 18, 17–22).

Por tanto, si tratamos pacientes con fibrosis más leve, tienen más posibilidades de curación y, si lo conseguimos, los sacamos del sistema. No desarrollarán jamás las complicaciones derivadas de una fibrosis avanzada.

5. La eficacia de estos IPs (telaprevir y boceprevir) y su coste-efectividad está más que demostrada. Remito a:
- Ramachandran P, et al. UK consensus guidelines for the use of the protease inhibitors boceprevir and telaprevir in genotype 1 chronic hepatitis C infected patients. Aliment Pharmacol Ther 2012 ;35(6):647-62
- Shan Liu et al. New Protease Inhibitors for the treatment of chronic Hepatitis C. A cost-effectiveness analysis. Ann Intern Med . 2012 February 21; 156(4): 279–290
- Chan et al, CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2013;11:1503–1510
- The burden of hepatitis C in Europe from the patients’ perspective: a survey in 5 countries. Vietri et al. BMC Gastroenterology 2013, 13:16.
- Cost-Effectiveness of Boceprevir or Telaprevir for Untreated Patients With Genotype 1 Chronic Hepatitis C. Camma et al. HEPATOLOGY, Vol. 56, No. 3, 2012
- Cost-Effectiveness Analysis of Triple Therapy with Protease Inhibitors in Treatment-Naive Hepatitis C Patients. Blazquez-Pérez et al. PharmacoEconomics (2013) 31:919–931

Martona dijo...

Pero llegan con fuerza los nuevos antivirales: Sofosbuvir, simeprevir, daclastavir…combinaciones que se antojan libres de interferón y que preconizan tasas de RVS que se aproximan al 100% (con las limitaciones en los estudios realizados hasta la fecha como la “n” de los mismos). Pero… a qué precio saldrán al mercado estos nuevos antivirales?? Nos dejarán utilizarlos? Al menos en cohortes seleccionadas como los trasplantados?

Por tanto, nos topamos en el momento actual con varias disyuntivas:
1) Tratar con triple terapia o esperar al ansiado sofosbuvir??
2) Ampliar triple terapia a los F2??
A lo que se añade la disparidad de accesibilidad entre los diferentes centros que incluso puentean la normativa ministerial!! Y en algunos hospitales, como el mío, supone un problema real donde las dificultades para que permitan el tratamiento a pesar de estar más que indicado (y me refiero a los F3-4, los F2 sería una utopía) a veces supone un esfuerzo realmente escandaloso. De nuevo, estar empadronado en una ciudad o en otra, en este país, puede suponer una barrera entre la curación o la no curación, una zancadilla al acceso sanitario.

Y aquí hago referencia a tu último punto con el que estoy más que de acuerdo: “¿Dedicar los recursos disponibles a estos tratamientos es lo que más salud nos va a reportar o lo que va a hacerlo de una forma más equitativa/justa?”

a) Porque sí existen esos factores predictores precoces de posible respuesta al tratamiento:
1. Estadío Fibrosis ( A más fibrosis, menos respuesta)
2. Respuesta al IFN previa (si es un respondedor parcial o relapser previo mayor respuesta que un null responder)
3. Subgenotipo 1 (1 a < 1b)
4. IL28B (TT/CT < CC)
5. CV basal (Alta < Baja)
6. Etnia ( Africano< Caucásica)
7. Sexo (Hombre < Mujer)
8. IMC (Más de 30<Menos de 30)

b) Y existen factores predictores de ausencia de respuesta durante el tratamiento, de ahí las reglas de parada de los mismos como por ejemplo:
1. Semana 4: Aquellos pacientes que obtienen una respuesta viral rápida (RVR) en semana 4 tienen altas probabilidades de curación. De aquí el papel del “leed-in” (tratamiento con biterapia convencional durante las primeras 4 semanas de tratamiento para valorar la RVR).
2. Semana 8 en el caso de Boceprevir: Si no cae al menos 3 log la carga viral en semana 8, las probabilidades de curación son prácticamente nulas.

Todo ello también nos sirve para seleccionar aquellos pacientes que sí se benefician de una doble terapia convencional incluso permitiendo acortar duraciones de tratamiento (con el consecuente ahorro en términos económicos).

Me quedo sin duda con tu frase: “Probablemente no serán los nuevos medicamentos contra la hepatitis C los que se carguen nuestro sistema sanitario; en todo caso sería culpa del no establecimiento de mecanismos racionales y estandarizados de incorporación de prestaciones a nuestra cartera de servicios financiada”. Grande Javi, y gracias!!. Ojalá algún gerente "pope" lea tus palabras y argumentos, y le de por comenzar a establecer mecanismos racionales y no a irracionalizar la ausencia de los mismos.

Martona dijo...

pd. Sí Javi, he escrito lo que no he escrito en tu blog en mi vida…ya sabes que a veces me da "una cojetá el selebro" y me vuelvo loca!

Henry Mestra dijo...

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